Cobimetinib (formerly GDC-0973/XL518) è un potente inibitore altamente selettivo del MEK anche conosciuto come protein chinasi mitogeno attivata. Il mEK è una serina/treonina chinasi che è un componente della via RAS/RAF/MEK/ERK. Questa via media segnalando il flusso dei recettori dei fattori di crescita ed è prevalentemente attivata in una ampia varietà di tumori.
Il Cobimetinib è un farmaco che agisce come inibitore della MEK, una proteina coinvolta nella via di segnalazione delle MAP chinasi. La via delle MAP chinasi è un importante percorso di regolazione cellulare coinvolto nella crescita, differenziazione e sopravvivenza delle cellule. Il Cobimetinib è stato sviluppato per il trattamento di specifiche forme di tumore, in particolare per il melanoma avanzato o metastatico con mutazione BRAF V600.
Quando il gene BRAF subisce la mutazione V600E o V600K, la proteina BRAF diventa iperattiva, portando alla proliferazione incontrollata delle cellule tumorali. Il Cobimetinib agisce inibendo la proteina MEK, che si trova giusto a valle di BRAF nella via di segnalazione. Questo inibitore della MEK impedisce alle cellule tumorali di continuare a proliferare e dividersi in modo incontrollato, aiutando a rallentare la crescita del tumore e migliorando le prospettive di sopravvivenza del paziente.
Il Cobimetinib viene somministrato in combinazione con altri farmaci, come il Vemurafenib, un inibitore della BRAF, per ottimizzare gli effetti terapeutici nel trattamento del melanoma con mutazione BRAF V600. La terapia combinata con il Cobimetinib ha dimostrato risultati significativamente migliori rispetto alla monoterapia con Vemurafenib, aumentando la sopravvivenza complessiva e il controllo della malattia.
Come con molti farmaci chemioterapici, il Cobimetinib può causare effetti collaterali, tra cui affaticamento, eritema cutaneo, nausea, diarrea e reazioni gastrointestinali. Tuttavia, la terapia combinata con il Cobimetinib continua a rappresentare un’importante opzione terapeutica per i pazienti affetti da melanoma avanzato con mutazione BRAF V600, contribuendo a migliorare la qualità di vita e le prospettive di sopravvivenza per questa specifica sottopopolazione di pazienti oncologici.
In studi preclinici dosi orali di cobimetinib risultavano in una potente e sostanziale riduzione del MEK in tumori RAS o BRAF mutanti. Cobimetinib è stato sviluppato da iRoche and Genentech sotto un accordo di collaborazione con Exelixis.
Exelixis ha scoperto internamente il cobimetinib e ha portato il composto allo stato di nuovo farmaco sperimentale (IND). Alla fine del 2006, Exelixis ha stipulato un accordo di co-sviluppo mondiale con Genentech, in base al quale Exelixis ha ricevuto pagamenti anticipati iniziali e milestone per la firma dell’accordo e la presentazione dell’IND. Exelixis era responsabile dello sviluppo di cobimetinib durante lo studio iniziale di fase 1 e Genentech ha esercitato la sua opzione per sviluppare ulteriormente il composto. Exelixis ha diritto a ricevere royalties su qualsiasi vendita del prodotto al di fuori degli Stati Uniti. Nel novembre 2013, Exelixis ha esercitato la sua opzione ai sensi dell’accordo di co-sviluppo per fornire fino al 25% della forza vendita totale negli Stati Uniti, in caso di approvazione del cobimetinib.
Melanoma metastatico: nel luglio 2014, Genentech ed Exelixis hanno annunciato i risultati positivi di prima linea di coBRIM, lo studio cardine di fase 3 che valuta cobimetinib in combinazione con vemurafenib in pazienti precedentemente non trattati con melanoma localmente avanzato o metastatico non resecabile che ospita una mutazione BRAFV600. coBRIM ha raggiunto il suo endpoint primario, fornendo un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione per la combinazione rispetto al solo vemurafenib. Sulla base dei risultati di coBRIM, Genentech ha annunciato l’intenzione di avviare la registrazione entro la fine del 2014.
Ulteriori studi che coinvolgono Cobimetinib
Sono in corso ulteriori studi di fase 1 per valutare la capacità di combinare cobimetinib con altri agenti. Queste nuove combinazioni sono in fase di studio in pazienti con tumori solidi avanzati. In alcuni di questi studi, l’ingresso è limitato ai pazienti i cui tumori sono portatori di specifiche mutazioni genetiche. Per ulteriori informazioni sugli studi clinici sul cobimetinib, visitare www.ClinicalTrials.gov.